L’identificazione in epoca prenatale delle anomalie cromosomiche fetali, data la loro gravità e relativa frequenza, ha mobilitato, soprattutto negli anni più recenti, notevoli energie al fine di individuare “markers” ecografici e biochimici che permettessero di selezionare, con efficacia e precocemente, la popolazione a maggior rischio, alla quale offrire la possibilità di accertamenti citogenetici.
La maggioranza dei feti con difetti cromosomici rilevanti sono portatori di anomalie morfologiche, molte delle quali possono essere identificate con esami ultrasonografici dettagliati. In presenza di tali anomalie è consigliato un approfondimento diagnostico mediante indagini invasive del cariotipo fetale. Cariotipo alterato è stato riscontrato nel 29% dei feti che presentano ecograficamente anomalie multiple e nel 2% dei feti con anomalia singola (1). Va comunque ricordato che lo studio morfologico di routine, tra 12 e 22 settimane, mostra una bassa sensibilità (20%) nell’individuare i casi di anomalie cromosomiche (2), in particolare la sindrome di Down, dove possono mancare anomalie morfologiche rilevabili ecograficamente. Perciò, non essendo comunque proponibile in tutte le gravidanze lo studio del cariotipo fetale per il rischio di aborto correlato alle metodiche invasive di diagnosi prenatale, si è cercato di identificare i feti con cromosomopatie basandosi non solo sui parametri “classici” di rischio (età materna, iposviluppo, malformazioni maggiori), ma ricercando altri marcatori o indici frequentemente presenti.
A tale scopo sono state sviluppate indagini biochimiche su sangue materno (alfa-fetoproteina, tri-test, ecc.) e particolari indici ultrasonografici nel I e nel II trimestre. In particolare, il tri-test (che correla il dosaggio plasmatico materno di alfa-fetoproteina, estriolo non coniugato ed HCG con l’età materna) esprime la probabilità che il feto sia affetto da sindrome di Down; sottoponendo ad amniocentesi tutte le gravide con tri-test “positivo” si aumenta del 3-5% il numero di amniocentesi, rispetto a quelle eseguite per le indicazioni classiche, ma si può identificare il 48-69% dei feti affetti (3, 4).
Riguardo all’ecografia ostetrica, sono stati proposti numerosi marcatori ecografici, biometrici e morfologici, rilevabili negli esami ultrasonografici standard del I e del II trimestre (1, 2, 5, 6), ma il loro utilizzo in programmi di screening è ostacolato da alcune problematiche:
- la maggioranza di essi non è facilmente rilevabile negli esami standard, richiedendo scansioni ad hoc;
- molti di essi non compaiono con elevata frequenza nei feti affetti, ma solo in percentuali limitate;
- molti di essi sono presenti in percentuali significative anche in feti privi di anomalie cromosomiche.
Attualmente i markers ecografici ritenuti più suggestivi di anomalie cromosomiche sono:
- nel I trimestre la nuchal translucency;
- nel II trimestre l'edema della nuca, le cisti dei plessi corioidei, la pielectasia renale, l'iperecogenicità intestinale, l'iperecogenicità dei muscoli papillari, l'arteria ombelicale unica, le alterazioni biometriche delle ossa lunghe prossimali degli arti (femore ed omero) e del cranio fetale (brachicefalia).
Con tale termine si indica lo spessore massimo dell’area transonica nucale, compresa fra la cute ed i tessuti molli sovrastanti la colonna vertebrale cervicale. In un esame ecografico transaddominale, la misurazione della NT va effettuata, tra 10 e 14 settimane, nella stessa scansione sagittale del feto utilizzata per la misurazione del CRL. È necessario, per evitare false
misurazioni, distinguere bene la cute fetale dalla membrana amniotica, che in questa epoca di gravidanza non è ancora completamente accollata alla membrana coriale e alla parete uterina (7). Per una corretta misurazione, in alcuni casi, può essere necessario ricorrere all’ecografia transvaginale (8). Generalmente la NT scompare entro 20 settimane (9) e questo particolare aspetto ecografico della nuca fetale va differenziato dall’igroma cistico e dall’edema nucale, quadri evidenziabili soprattutto nel II e III trimestre (10). Numerosi studi riportano un’associazione fra aumento della NT e difetti cromosomici (7, 9, 11, 12), ma con frequenza estremamente variabile, tra lo 0% ed il 100% (con una media del 29%). Rimane da stabilire quale sia il limite di normalità della NT (da 2 a 10 mm nei diversi studi); Nicolaides (7) propone un cut-off > 2,5 mm (con una detection rate dell’80% e con il 4,1% di falsi positivi). In presenza di uno spessore normale (NT < 2,5 mm) il rischio di anomalia cromosomica risulta 4-5 volte inferiore a quello atteso in base all’età materna , viceversa con valori anormali (> 2,5 mm) il rischio aumenta di circa 12 volte rispetto a quello per l’età materna (7). Attualmente il cut-off più utilizzato è > 3 mm tra 10 e 14 settimane (8).
Con tale termine si indica un aumento di spessore dei tessuti molli posteriori del collo (>5 mm), misurato
generalmente in scansione trasversa, fra 14 e 20 settimane, subito al di sotto del piano di scansione del cervelletto (13).
In 9 studi di letteratura, la presenza isolata di edema della nuca si associava nel 19% dei casi ad anomalie cromosomiche, principalmente sindrome di Down (14). Altri autori in studi prospettici, utilizzando l’edema della nuca (>5 mm) come test di screening per la sindrome di Down, hanno identificato l’8% dei feti trisomici con un tasso di falsi positivi dell’1,2% (15), e ciò renderebbe questo marker di scarso significato.
CISTI DEI
PLESSI CORIOIDEI (CPC)
Per CPC si intende la presenza di aree transoniche all’interno del plesso corioideo. Si riscontra in circa l’1% dei feti fra 16 e 24 settimane di gestazione e in più del 90% dei casi scompare entro 26-28 settimane, non avendo alcun significato patologico ma rappresentando una variante normale nello sviluppo della vascolarizzazione dei plessi corioidei stessi.
Tuttavia numerosi studi hanno riferito una associazione fra CPC ed anomalie cromosomiche, in particolare trisomia 18: le CPC si assocerebbero ad anomalie cromosomiche complessivamente nell’8% dei casi, in particolare nell’1% se isolate e nel 46% se associate ad altre anomalie (1, 14, 16).
L’associazione tra anomalie cromosomiche e CPC non varia con l’aumentare delle loro dimensioni, né in relazione alla sede mono o bilaterale, né in base al loro numero. Se le CPC sono ecograficamente isolate, il rischio di trisomia 18, calcolato sulla base dell’età materna, sarebbe solo lievemente aumentato (17).
Per pielectasia si intende la dilatazione, mono o bilaterale, del bacinetto renale (diametro antero-posteriore >5 mm nel II trimestre), non associata a dilatazione dei calici o delle vie urinarie, né a riduzione del liquido amniotico.
Le PR si riscontrano molto frequentemente in epoca prenatale (2%) e, per quanto rappresentino, nella maggioranza dei casi una variante fisiologica con prognosi neonatale ottima, sono state correlate alla presenza di anomalie cromosomiche, anche se in percentuali molto variabili a seconda delle casistiche (18).
Nello studio di Nicolaides, condotto su un numero elevato di casi, la presenza di PR è risultata associata ad anomalie cromosomiche (trisomia 21, 13 e 18) nel 13% dei casi; in particolare, se la PR era isolata le cromosomopatie erano presenti nel 3% dei casi, se la PR era associata ad altre anomalie strutturali, la percentuale di feti con cromosomopatia saliva al 31% (19).
Il rischio di anomalie cromosomiche associate è risultato simile in caso di interessamento mono o bilaterale, mentre la prevalenza di cromosomopatie è risultata quasi doppia nei feti femmine rispetto ai maschi (14).
L’esperienza attuale suggerisce che la presenza di PR isolata comporta un rischio di anomalia cromosomica solo lievemente aumentato rispetto al rischio correlato all’età materna (rapporto rischio osservato/rischio atteso = 1,6) (14).
Per iperecogenicità intestinale si intende un aumento della densità ecografica dell’intestino fetale nel II trimestre. Si osserva in percentuali variabili tra lo 0,5 e l’1,95% in differenti casistiche (20, 21, 22), ed è stata messa in relazione alla presenza nel feto di fibrosi cistica (FC), di iposviluppo e di anomalie cromosomiche, soprattutto trisomia 21, 18 e 13. In recenti studi di letteratura è stato valutato il “grado” di iperecogenicità dell’intestino fetale rispetto alla densità ecografica della cresta iliaca fetale.
Utilizzando questo grading è stata suggerita una correlazione tra l’intensità dell’ecogenicità intestinale e la probabilità che il feto risulti affetto da FC o da trisomia 21 (22). Globalmente le anomalie cromosomiche sono state riscontrate nel 7% dei feti con iperecogenicità intestinale isolata e nel 42% dei feti che avevano altre anomalie associate; in particolare la trisomia 21 è stata riscontrata nell’1,4% dei feti con iperecogenicità isolata (21).
IPERECOGENICITA'
DEI MUSCOLI PAPILLARI
Per iperecogenicità dei muscoli papillari si intende la presenza di ispessimenti iperecogeni situati a livello dei muscoli papillari dei ventricoli cardiaci, con dimensioni variabili da 1 a 6 mm. La loro incidenza in ecografie routinarie del II trimestre varia dallo 0,5 al 4,8%. Questo marker è stato riscontrato nel 16% dei feti con trisomia 21 e nel 39% di quelli con trisomia 13 (23, 24).
ARTERIA
OMBELICALE UNICA (AOU)
Questa anomalia consiste nella presenza di due soli vasi (una arteria ed una vena) a livello del cordone ombelicale. Sono stati descritti quattro tipi di AOU, in base alla loro possibile eziologia; la più frequente (98% dei casi) è il tipo I, che risulta associato ad anomalie del sistema nervoso centrale, del tratto urogenitale basso, alla sindrome del cordone ombelicale corto ed all’acardia (25). Nella popolazione generale l’incidenza di AOU è di circa lo 0,2-1,1 % nei feti singoli; nelle gravidanze gemellari l’incidenza risulta 3-7 volte più elevata (4-5%) (26). L’AOU risulta associata a ritardo di crescita intrauterino (18%), ad anomalie strutturali (7-55%) e ad anomalie cromosomiche (12%), in particolare trisomia 18 (26, 27) .
ANOMALIE
BIOMETRICHE DEL CRANIO E DEGLI ARTI
I primi tentativi volti ad individuare con tecnica ecografica i feti con anomalie cromosomiche, che non presentavano anomalie strutturali maggiori, hanno utilizzato valutazioni biometriche, che si sono però rivelate insidiose perché spesso esse possono essere sfumate o assenti nel II trimestre di gravidanza, anche se evidenti alla nascita. In particolare i feti con trisomia 21 presentano un relativo accorciamento del femore e dell’omero, ma la sensibilità e specificità di tutti gli indici biometrici più utilizzati (Biparietale/Femore, Femore osservato/Femore atteso, Circonferenza Cranica/Femore) non hanno fornito risultati univoci, tali da essere soddisfacenti per un loro uso routinario nello screening ecografico delle anomalie cromosomiche (13, 14, 28, 29, 30).
I feti affetti da trisomia 21 e 18 presentano alla nascita brachicefalia (riduzione del diametro fronto-occipitale per appiattimento della squama occipitale e verosimilmente per riduzione del lobo frontale). Tuttavia il tentativo di documentare un’alterazione dell’indice cefalico (rapporto Biparietale/Fronto-Occipitale), non è risultato utile anche in questo caso per la bassa specificità e sensibilità riscontrati in differenti casistiche (14, 30).
In conclusione, l’analisi della letteratura documenta una correlazione tra markers ecografici, biometrici o morfologici, ed anomalie cromosomiche, anche se purtroppo la sensibilità e specificità di questi indici non appare ottimale, soprattutto se essi sono isolati. Al momento attuale quindi:
- non si ritiene giustificato proporre screening ecografici di massa delle anomalie cromosomiche, nel I o nel II trimestre;
- l’identificazione, durante gli esami di routine, di uno dei markers ecografici sopra citati, rende opportuno e necessario ricercare attentamente altre eventuali anomalie, perché, come detto, l’associazione di più alterazioni ecografiche “minori” è sicuramente correlata ad un aumento significativo del rischio di anomalia cromosomica fetale;
- appaiono necessari studi ampi per validare i markers ecografici ai fini della selezione delle pazienti a cui proporre la diagnosi prenatale invasiva, non dimenticando che gli stessi markers ecografici sono presenti anche in percentuali rilevanti di feti
