Screening ecografico e diagnosi precoce del carcinoma Endometriale

L’incidenza del cancro endometriale (CE) dal 1950 è in costante aumento sia negli USA che in Europa (Gusperg, 1988). In tutto il mondo vengono diagnosticati circa 150.000 nuovi casi per anno, con riduzione della mortalità attribuibile all’attuazione di programmi di screening e soprattutto di diagnosi precoce ed all’aver esteso le indicazioni all’intervento chirurgico.
La maggior parte delle pazienti con CE ha un’età compresa fra i 50 ed i 65 anni; l’incidenza al disotto dei 40 anni è del 5%. La sopravvivenza complessiva è attualmente del 63% (90% al I stadio, 25% al IV stadio).
L’interesse attuale a questa patologia neoplastica ginecologica è soprattutto dovuto al fatto che pazienti con carcinoma endometriale limitato al corpo dell’utero (I stadio FIGO) presentano un’ottima prognosi con tassi di sopravvivenza generalmente elevati; nonostante ciò quando le pazienti considerate al I stadio vengono poi valutate in rapporto ad alcune caratteristiche istologiche della neoplasia, emerge che possono essere identificati alcuni fattori di rischio la cui presenza, nelle diverse combinazioni possibili, ne peggiora sensibilmente la prognosi.
Pertanto gli obiettivi da perseguire in oncologia ginecologica sono lo screening, la diagnosi precoce e la stadiazione.
Fino a poco tempo fa ai metodi di screening per il CE non era stato dato particolare rilievo a causa della diagnosi definitiva che si otteneva con la dilatazione strumentale e la revisione della cavità uterina (D&C). Si calcola che 3000/3500 decessi annui negli USA siano dovuti come causa diretta al carcinoma endometriale; perciò sono stati attuati tentativi per evidenziare pazienti a rischio per lo sviluppo del CE, asintomatiche, con neoplasia in fase iniziale o con lesioni pretumorali.

Perchè eseguire lo screening ?

1. È la neoplasia maligna ginecologica più frequente.
2. Si verifica nel 90% dei casi in menopausa con una prevalenza, in questa età, dell’1-2 nuovi casi per mille donne ogni anno.
3. L’incidenza subisce un incremento con l’età.
4. A dispetto dei progressi compiuti in chirurgia, in radioterapia e chemioterapia la prognosi per CE non è cambiata in tutti gli stadi.

Chi sottoporre, quando e con quale frequenza ?

La maggior parte delle pazienti con carcinoma endometriale ha un’età superiore ai 50 anni e soltanto il 5% ha un’età < ai 40 anni.
Per tale motivo sarebbe opportuno sottoporre a screening tutte le donne in post-menopausa. Ma in effetti l’attenzione si è indirizzata verso un gruppo particolarmente a rischio rappresentato dalle pazienti con perdite ematiche atipiche in quanto è il primo segno clinico della malattia, ed in presenza di questo sintomo l’incidenza di CE è di circa l’8-10%.
In merito alla periodicità con la quale eseguire lo screening appare chiaro per le pazienti sintomatiche al primo comparire del sintomo: per le asintomatiche saranno necessari numerosi studi su grandi numeri per poterne decidere la frequenza. Allo stato attuale è opinione comune che l’esame ecografico transvaginale eseguito annualmente sia il più pratico ed affidabile.

Quale metodo usare ?

Le tecniche per l’evidenziazione del CE nella maggior parte della pratica clinica non rientrano fra gli esami di routine, devono essere prive di rischi e facilmente tollerabili dalla paziente per ottenerne la massima collaborazione e partecipazione. Bisogna tenere bassi i costi, specialmente in questi tempi in cui si pone in risalto il rapporto costo/rendimento. Il principio più importante è l’attendibilità, deve esserci un basso indice di test falso negativi e falso positivi prima che ci si possa far affidamento.
Le tecniche invasive più usate nel corso degli anni sono state quelle citologiche (prelievi vaginali, cervicali ed endocervicali); istologiche (Vabra); la D &C (purtroppo la tecnica a tutt’oggi più utilizzata) oltre a richiedere l’anestesia generale, è gravata da un’incidenza di falsi negativi del 2-6%, in ragione del fatto che frustoli di tessuto vengono spesso ottenuti da non più del 50% della superficie endometriale. L’isteroscopia, pur non essendo una metodica nuovissima, è stata introdotta nella pratica clinica routinaria con una accuratezza diagnostica del 99-100%.
In considerazione del fatto che oltre il 90% delle pazienti con perdite ematiche in menopausa è affetto da patologie non neoplastiche, il problema che si è successivamente posto è stato di limitare l’invasività delle tecniche ed i conseguenti rischi, che se pur modesti sono sempre presenti.
Dalla fine degli anni ’80 un ruolo importante hanno assunto le varie metodiche per immagini ed in particolare nelle prime fasi l’ecografia transaddominale e successivamente la transvaginale con eventuale supplementazione del Color Doppler.
Proporre l’esame ecografico come metodo di screening e diagnosi precoce del CE significa trovare una o più variabili che in tutte le donne sottoposte ad esame, sintomatiche od asintomatiche possa differenziare :

Ecograficamente l’endometrio menopausale somiglia a quello della fase follicolare precoce, caratterizzato da una piccola struttura lineare ed ecogena che corrisponde allo strato basale adiacente al miometrio. L’esame istologico dell’endometrio in post-menopausa conferma che il suo spessore generalmente non è maggiore di 0,5 mm e che raramente supera i 3 mm anche nel caso di endometrio atrofico cistico (Cornet, 1976; Fleischer, 1986; Osmers, 1989; Sautter, 1990; Kurman, 1987).
La variabile quindi indicata è lo spessore endometriale riservando i criteri descrittivi morfologici alla diagnosi differenziale delle varie patologie endocavitarie (polipi, miomi sottomucosi, iperplasia) ed allo staging del tumore.

Valutazione dello spessore endometriale.


Chambers e Fleischer nel 1986, mediante ecografia transaddominale stabilirono che uno spessore endometriale ^ 5 mm era verosimilmente associato alla presenza di neoplasie endometriali nelle donne in post-menopausa, con un margine di errore di circa 1 mm rispetto all’esame istologico; tale metodica però non permette un’ottimale visualizzazione dell’endometrio nei casi di obesità, retroversoflessione uterina, mancato riempimento vescicale, fattori questi che non influenzano la qualità dell’ecografia transvaginale (ETV).
I primi lavori sulla precoce evidenziazione del cancro endometriale furono pubblicati nel 1987 dal gruppo di Osmers.
Per quanto riguarda la tecnica di misurazione mediante ETV, l’utero deve essere visualizzato in scansione longitudinale e lo spessore endometriale misurato nel punto più largo; nei casi di mucometra o ematometra, lo spessore della raccolta fluida posta nella cavità uterina viene sottratta dallo spessore totale.
È inoltre da rilevare che nella maggior parte degli studi la misurazione viene riferita allo spessore totale dell’endometrio escludendo la eventuale raccolta fluida endocavitaria; altri AA. dividono invece per due il valore totale dello spessore.
In letteratura vi è uniformità sul cut-off dello spessore endometriale con valori variabili tra 4-5 mm; Osmers riporta un valore di 8 mm con spessore collocato tra rima endometriale e separazione endometrio/miometrio; al di sotto di questo valore l’Autore non rileva casi di carcinoma. Risultati analoghi sono stati riportati da altri Autori con un valore limite di 5 mm; quindi si potrebbe concludere che con uno spessore endometriale % 5 mm non sussistono problemi di patologia neoplastica, a ciò Osmers contrappone che nella evoluzione naturale il CE attraversa una fase in cui presenta uno spessore endometriale inferiore a 5 mm e può teoricamente sanguinare anche in questa fase.
Dipende indubbiamente da studi su larga scala la possibilità di chiarire quale sia il cut-off più affidabile per tranquillizzare la paziente e quindi sottoporla solo ad un follow-up ecografico nel tempo.
Riguardo alla scelta di un cut-off, numerose evidenze in letteratura mettono in risalto le differenti sensibilità e specificità ottenute per la diagnosi del cancro endometriale mediante ETV.
Osmers, in un recente lavoro (1992), analizza 233 donne in post-menopausa sintomatiche e 539 asintomatiche. L’Autore conclude che per tutti i casi con spessore endometriale superiore a 8 mm è stato rilevato il cancro e che quindi oltre tale limite è necessario l’accertamento istologico. Consiglia inoltre un controllo ecografico trimestrale per uno spessore di 4-6 mm, mentre controlli annuali con endometri inferiori a 4 mm. Da segnalare inoltre che nei due gruppi, con spessore endometriale > ad 8 mm, il cancro presenta un’incidenza del 21% nelle sintomatiche e del 20% nelle asintomatiche.
I risultati delle varie ricerche comunque non sono univoci.
Weigel nel 1990 ha messo in relazione gli aspetti ecografici dell’endometrio con l’esame istologico, individuando due variabili:

a) lo spessore endometriale;
b) l’omogeneità e l’ecogenicità.
Dalla valutazione di questi parametri sono stati identificati i criteri per la valutazione ecografica dell’endometrio in post-menopausa:
1) Endometrio regolare: spessore < 6 mm, omogeneo, ipoecogeneo;
2) Endometrio irregolare: spessore < 6 mm, disomogeneo o iperecogeno; oppure spessore > 7 mm, omogeneo, ipoecogeneo con eco centrale;
3) Endometrio sospetto: spessore > 7 mm disomogeneo o iperecogeno.

L’utilizzo di tali criteri ha evidenziato una specificità del 98% per la diagnosi di CE, iperplasie atipiche o polipoidi in caso di aspetto ecografico sospetto. Esiste comunque un’uniformità di valutazione nel considerare, quali segni ecografici dell’adenocarcinoma, la perdita di omogeneità dell’endometrio, la sua vacualizzazione, la scomparsa o frammentazione dell’alone periendometriale.

Neoangiogenesi intratumorale

Zucca (1992) in un’analisi di 290 casi sintomatici riporta un caso di tumore con endometrio inferiore a 5 mm, con una sensibilità del 96%, un valore predittivo positivo del 13% e negativo del 99%, mentre per quanto riguarda la diagnosi di atrofia è presente istologicamente nel 49% dei casi il VPP e VPN è rispettivamente dell’83 e del 68%.
Gli stessi dati sono stati riportati da Zannoni nel 1994.
Botsis, nel 1992, compara lo spessore endometriale con l’esame istologico dopo D&C, riportando valori medi di 16.6 (+/- 5.4) mm nei casi di carcinoma, di 9.5 (+/-2.3) mm nelle iperplasie, di 3.2 (+/-1.1) mm nelle atrofie; è interessante rilevare come i valori del carcinoma e delle iperplasie siano sovrapponibili.
Risultati analoghi si ottengono dall’analisi di una casistica di 200 donne in menopausa sintomatiche, depistate in Calabria, dalla quale si evince come nessun caso di tumore si presenta con uno spessore endometriale % a 5 mm; gli Autori concludono però sottolineando come il solo valore dello spessore non sia proponibile nella diagnosi differenziale tra iperplasia, polipo e cancro (Pirillo, 1994).
Dorum nel 1993, su 100 donne in post-menopausa, sintomatiche, rileva un’incidenza del cancro nel 15% dei casi e riscontra tre casi di adenocarcinoma con spessore endometriale inferiore a 5 mm, concludendo che il valore predittivo positivo e negativo non è tale da sostituire l’esame istologico.
Nella casistica riportata nel 1994 da Bana il valore predittivo positivo era del 96% con 42 casi di adenocarcinoma su 192 pazienti sintomatiche. L’alto valore predittivo positivo rispetto alle altre casistiche è dato dall’utilizzo non solo dello spessore endometriale ma anche da altre variabili morfologiche fra le quali anche l’alone ipoecogeno subendometriale in rapporto soprattutto al grado di infiltrazione miometriale.
Karlsson nel 1995 valutando i dati dello studio multicentrico - Nordic trial - evidenziava che ponendo il cut-off dello spessore endometriale % 4 mm, la sensibilità era del 96% e la specificità del 68% ; se il cut-off era < 5 mm la sensibilità e la specificità erano rispettivamente del 94 e del 78%, ma 2 carcinomi erano sfuggiti alla diagnosi. Gli Autori concludono che le donne in post-menopausa con perdite ematiche atipiche e spessore endometriale % a 4 mm possono non essere sottoposte a curettage endometriale.
Conoscenti (1995), pur avendo dati sovrapponibili a quelli dello studio di Karlsson - sensibilità 95.2% e specificità 49.4% - conclude in maniera diametralmente opposta rispetto allo studio svedese: “Non è ancora chiaro un valore di cut-off tale da escludere un cancro endometriale e si raccomanda di eseguire sempre un sampling endometriale nella paziente sintomatica”.
Osmers (1995), in uno studio su 83 pazienti con CE, di cui 22 asintomatiche e 61 sintomatiche, si pone la domanda se il CE asintomatico, diagnosticato con l’ETV, ha una prognosi migliore rispetto alle donne con sanguinamento uterino atipico. I dati preliminari di questo studio mostrano non solo che l’ecografia transvaginale è in grado di diagnosticare un carcinoma endometriale, ma anche che le pazienti asintomatiche hanno una percentuale di infiltrazione miometriale inferiore rispetto alle donne sintomatiche con tumore di stadio Ia-IIb. La difficoltà principale resta comunque quella di distinguere correttamente un carcinoma endoluminale (stadio Ia, FIGO) da uno infiltrante il miometrio (stadio FIGO Ib) ; in conclusione gli AA. affermano che la diagnosi precoce di CE fatta con l’ETV è associata ad una prognosi migliore e potrebbe quindi in teoria aumentare il tasso di sopravvivenza a 5 anni. Inoltre l’ETV può fornire, con alcune limitazioni, una stima dell’infiltrazione miometriale prima di un intervento chirurgico o di una terapia radiante.
Dijkhuizen nel 1996, in una casistica di 136 pazienti sintomatiche, pone un cut-off differenziato a seconda che le pazienti sono in pre o post-menopausa di 5 mm e 3 mm rispettivamente. L’Autore, non ponendo l’attenzione particolarmente sui casi di CE ma sulla patologia endometriale in genere, conclude rilevando una sensibilità e specificità del 88% e 68% rispettivamente in premenopausa ed in post-menopausa una sensibilità del 97% ed una specificità del 74%.
Ferrazzi (1996) valutando i dati di uno studio multicentrico italiano denuncia una prevalenza del carcinoma endometriale dell’11.5% e dell’atrofia del 49.2%. Un valore di cut-off posto a 4 mm permetteva di evidenziare una sensibilità ed un valore predittivo negativo rispettivamente del 98% e del 99% nella diagnosi di CE ed una sensibilità del 57.2% per l’atrofia con un valore predittivo positivo dell’87.3%. Gli AA. concludono affermando che uno spessore endometriale % 4 mm è verosimile di un’atrofia endometriale e quindi giustifica l’atteggiamento di attesa.
La Società Italiana di Ecografia Ostetrico-Ginecologica (SIEOG) non ritiene che a tutt’oggi, in accordo con quanto suggerito dall’American College of Obstetricians and Gynecologists e dall’American Cancer Society, vi siano delle metodiche diagnostiche non invasive in grado di depistare con una buona sensibilità e specificità pazienti con carcinoma endometriale asintomatico, e che il rapporto costo-efficacia dello screening per neoplasia endometriale in donne asintomatiche è molto basso e, quindi, ingiustificato.
Le numerose evidenze in letteratura sulla possibilità di effettuare lo screening del cancro endometriale mediante ecografia transvaginale, in effetti attuano diagnosi precoce su pazienti sintomatiche o su pazienti in trattamento con terapia sostitutiva.
Rimane ancora da valutare quanto l’utilizzazione del Color Doppler Transvaginale, possa essere capace di contribuire ad un miglioramento della specificità, discriminando gli ispessimenti dovuti a patologie benigne da quelli dovuti a carcinoma. Inoltre i valori soglia non vengono univocamente identificati ed i numeri dei casi riportati non sono sempre sufficientemente ampi da poter validare definitivamente la metodica.
L’utilizzo su larga scala degli apparecchi tridimensionali, in un prossimo futuro, probabilmente permetterà mediante il calcolo del volume endometriale anziché dello spessore di ridurre i falsi positivi in maniera considerevole, così come riportato in uno studio preliminare da Gruboeck.
Per tali motivi, nelle pazienti in post-menopausa asintomatiche, non sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, in accordo con la letteratura internazionale, suggeriamo il seguente comportamento:

1. uno spessore endometriale fino a 4 mm viene considerato normale; il successivo esame dovrebbe essere eseguito entro un anno;
2. uno spessore compreso fra 5 e 8 mm viene considerato sospetto; l’esame successivo entro 3-6 mesi;
3. uno spessore endometriale > a 9 mm viene considerato patologico e necessita quindi di un esame di cavità.


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Revisione della letteratura relativa a casi studiati con ETV e controllati istologicamente dopo curettage, in donne in post-menopausa con sanguinamento atipico.

 

AUTORE

CASI

CUT-OFF

SENS (%)

SPEC (%)

VPN (%)

VPP (%)

NASRI (1989)

63

5 mm

91

 

 

 

ABU-HMEIDAN (1991)

120

10 mm

87.1

83.3

88.0

82.0

BRANDNER (1991)

221

6 mm

93.0

96.0

96.0

79.0

GRANBERG (1993)

1160

5 mm

96.7

67.0

97.6

59.9

OSMERS (1992)

233

8 mm

100

69.4

100

20.8

FERRAZZI (1992)

290

5 mm

96

37

99

13

DORUM (1993)

100

5 mm

80

60

94

26

KARLSSON (1993)

105

4 mm

97

81

98

72

BANA (1994)

192

5 mm

85.7

95.6

94.7

96.1

FERRAZZI (1996)

930

4 mm

98

36

17

99


Linee di condotta suggerite per lo screening tumorale ginecologico dall’American College of Obstetricians and Gynecologists.

Consigli generali di salute Tutte le donne dovrebbero effettuare annualmente un controllo sia generale che mirato che includa una valutazione dei fattori di rischio per neoplasia ed una ispezione per rilevare segnali di condizioni precancerose o maligne.

Neoplasia cervicale

Tutte le donne che sono o che sono state sessualmente attive o che hanno raggiunto i 18 anni, dovrebbero sottoporsi ad un Pap test ed a un esame ginecologico. Dopo che una donna ha effettuato tre o più esami annuali consecutivi soddisfacenti con esito normale, il Pap test può essere effettuato meno frequentemente, a discrezione del medico curante.

Neoplasia mammaria

Si consiglia di eseguire la mammografia ogni 1-2 anni per donne di 40-50 anni d’età, annualmente per donne di età superiore ai 50 anni.

Neoplasia endometriale

Lo screening in tutte le donne non si presenta efficace in relazione al costo, né giustificato. Le pazienti ad alto rischio necessitano di un’indagine di cavità.

Neoplasia ovarica

Nessuna metodica d’indagine attualmente disponibile ha una provata efficacia nel ridurre la mortalità specifica del cancro ovarico.