Le benzodiazepine sono una classe di farmaci con proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Le benzodiazepine sono spesso usate per offrire un sollievo di breve durata agli stati di ansia o insonnia grave o inabilitante. Trovano altresì impiego nel trattamento delle crisi convulsive e come coadiuvanti nell'induzione dell'anestesia. A lungo termine può essere problematico l'uso di tali sostanze per lo sviluppo della tolleranza e si può instaurare dipendenza, fisica e psichica. Sono dei GABA agonista e agiscono sui recettori GABA_A, l'attivazione dei quali rallenta l'attività neuronale più alta. Randall alla fine degli anni 50 dimostrò che dosi non tossiche di clordiazepossido avevano una efficace azione sedativo ipnotica e anticonvulsivante. Nel 1960 e nel 1970 iniziarono ad essere largamente prescritte clinicamente.

Da quel momento, vista l'efficacia e il ridotto numero di effetti collaterali rispetto ai barbiturici sono stati eletti come farmaco d'elezione per il trattamento dei disturbi legati all'ansia e all'insonnia.

Classificazione delle Benzodiazepine

Sono presenti in letteratura diversi sistemi di classificazione delle benzodiazepine, a seconda dei gruppi liganti e della posizione, dell'emivita plasmatica e della presenza di cataboliti attivi. Essendo gli effetti ansiolitici, ipnotici e miorilassanti comuni a tutte le benzodiazepine, la classificazione in base agli effetti principali non risulta avere un validità scientifica e pertanto la si utilizza solo su base clinica .

Classificazione in base all'emivita plasmatica

Il più comune sistema di classificazione delle BDZ è in base all'emivita plasmatica t_1,2 (tra parentesi il nome commerciale più utilizzato):

Emivita lunga

• Diazepam (Valium, Ansiolin, Tranquirit)

• Clordesmetildiazepam o Delorazepam(En)

• Nordazepam (Madar, Stilny)

• Clordiazepossido (Librium)

• Prazepam (Prazene, Trepidan)

• Flurazepam (Dalmadorm, Flunox)

• Clobazam (Frisium)

• Quazepam (Quazium)

• Estazolam (Prosom)

• Halazepam (Paxipam)

• Medazepam (Nobrium)

Emivita intermedia

• Bromazepam (Lexotan, Compendium)

• Clotiazepam (Tienor, Rizen)

• Etizolam (Depas, Pasaden)

• Nitrazepam (Mogadon)

• Flunitrazepam (Darkene, Roipnol)

• Clonazepam (Klonopin, Klonapin, Rivotril)

• Cinolazepam(Gerodorm)

Emivita breve

• Alprazolam (Xanax, Frontal, Valeans, Mialin)

• Lorazepam (Tavor, Control, Lorans, Lorazepam Dorom)

• Lormetazepam (Noctamid)

• Oxazepam (Serpax, Limbial)

• Clotiazepam (Rizen, Tienor)

• Ketazolam (Anseren)

• Loprazolam (Dormonoct)

• Temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos)

• Tetrazepam (Mylostan)

Emivita ultrabreve

• Brotizolam (Lendormin)

• Midazolam (Ipnovel, Dormicum)

• Triazolam (Halcion, Songar)

Altre benzodiazepine (da classificare)

• Camazepam (Albego, Limpidon, Paxor)

• Pinazepam (Domar)

• Adinazolam

• Cloxazolam

• Doxefazepam

• Estazolam

• Tofisopam

• Medazepam

• Gidazepam

• Etizolam

Dosaggio

Il dosaggio delle benzodiazepine dipende dalla formula farmaceutica e dalla tipologia del composto (affinità recettoriale) e pertanto non è possibile generalizzare il dosaggio. Si rimanda ad ogni singolo farmaco per il dosaggio terapeutico utile. In ogni caso il dosaggio non è assoluto, dipende soprattutto dalla patologia, dall'effetto ricercato e dalle indicazioni cliniche. Un criterio scientificamente valido e usato frequerntemente per questo tipo di farmaci è l'utilizzo della minima dose terapeutica. Essa si riferisce alla più piccola quantità di farmaco e specialmente di quel particolare farmaco che induce l'effetto desiderato (cambia oviamente da farmaco a farmaco). Ovviamente questa dose è soggettiva e deve essere individuata pazientemente per ogni tipo di terapia.

Effetti terapeutici

Le BDZ hanno in comune diversi effetti terapeutici:

• ansiolitico (riduce l'ansia)

• ipnoinducente o sedativo (inducono il sonno)

• miorilassante (rilassano la muscolatura scheletrica)

• anticonvulsionante (utilizzato nell'epilessia)

• inducono un certo grado di amnesia anterograda

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla capacità di incrementare la trasmissione GABAergica. Tutte le benzodiazepine producono tutti gli effetti, anche se esistono differenze nell'effetto relativo tra una molecola e l'altra. Quindi non vi saranno molecole con un effetto ad esempio solo miorilassante, ma con effetto principalmente miorilassante e secondariamente gli altri in gradi leggermente minore.

Farmacodinamica

La modulazione avviene mediante il legame sul recettore GABA-A, un recettore formato da 5 domini transmembrana (alfa, beta, gamma sono le subunità più comuni nelle numerose varianti dei recettori GABA-A). In tale complesso macromolecolare il GABA si lega alla subunita beta: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando un iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilita delle cellule stesse. Le Benzodiazepine si legano invece alla subunita alfa determinando un potenziamento dell'attività del GABA (contemporaneamente legato al suo sito sulla subunità beta): ne consegue un flusso maggiore di Cl- in entrata, una maggiore iperpolarizzazione della membrana neuronale (con ampliamento del periodo 'refrattario') e un ritardo dell'insorgenza del nuovo potenziale d'azione. Altre molecole che si legano al recettore del GABA (su siti di legame differenti da quello per le Benzoziazepine) sono l'alcool e i barbiturici.

Farmacocinetica

Le BDZ possono essere somministrate per via orale, per via rettale, per via endovenosa; data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva. Hanno un emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo le BDZ vengono utilizzate in diverse patologie a diverso scopo. Il dosaggio, l'emivita plasmatica e l'affinità recettoriale determinano l'applicazione principale dei diversi tipi di benzodiazepine. Sono metabolizzate a livello epatico, il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione con barbiturici ed alcool (vedi interazioni), mentre può essere minore nell'anziano. L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%)

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono solitamente modesti si presentano solitamente come un accentuazione degli effetti terapeutici:

• eccessiva sedazione

• astenia

• sonnolenza

• performance cognitive e psicomotorie ridotte

• effetti residui del farmaco. Ad esempio nel caso venga usata una BDZ a scopo ipnoinducente, si potrebbe avere stordimento, malessere, cefalea

Controindicazioni

• Nel primo trimestre di gravidanza (malformazioni fetali)

• Ultimo periodo di gravidanza (problemi al neonato)

• Durante l'allattamento

Assuefazione o tolleranza

il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di BDZ. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre è più raro osservare tolleranza per l'effetto ansiolitico.

Dipendenza

È il bisogno inteso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto entro un breve periodo. Tali rischi non si presentano se le BDZ vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane)

È dimostrato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine generalmente sviluppa dipendenza e/o assuefazione. È stato stimato che circa 50% dei pazienti a cui è stato prescritto il diazepam per 6 mesi ad un dosaggio terapeutico utile, hanno sviluppato una dipendenza fisica. L'interruzione brusca del trattamento può comportare:

• Insonnia

• Ansia e attacchi di panico

• Tachicardia

• Ipertensione

• Depressione e ideazioni suicide

• Tremori

• Perdita dell'appetito

• Disforia

Una brusca interruzione nell'assunzione di BDZ può risultare in una severa e molto spiacevole crisi d'astinenza, che puo' sfociare in:

• Convulsioni

• Psicosi

• Effetti simili al delirium tremens

Abuso

L'abuso delle benzodiazepine dipende principalmente dall'uso come ansiolitico. È necessario distinguere tra l'abuso primario derivante da una dipendenza e tolleranza alle benzodiazepine e un abuso relativo ad altre sostanze. In questo secondo caso infatti l'abuso non è diretto verso le BDZ utilizzate a scopo terapeutico ma verso altre sostanze (alcool, droghe) e l'utilizzo eccessivo di BDZ riflette un abuso generico di diverse sostanze in cui il soggetto esagera l'assunzione.

Overdose e intossicazione

Si manifesta con:

• profondo torpore

• astenia accentuata

• raramente coma

Il sovradosaggio delle benzodiazepine, in particolare se combinate con alcool possono portare anche al coma, ma nel complesso questa interazione non causa severe disfunzioni metaboliche per cui di solito vi è una prognosi positiva. Nel caso di sovradosaggio si manifestano i tipici segni di un uso eccessivo del farmaco come sonnolenza, ipocinesia, eccessiva sedazione. L'overdose non è mai mortale ed i casi che arrivano all'exitus avvengono quando vi è una forte assunzione insieme a alcol e/o barbiturici.

L'antidoto per tutte le benzodiazepine è il flumazenil (Annexate).

Interazioni

Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo può essere inibito dalla cimetidina ( farmaco antiulcera), dal disufiram (usato per prevenire l'assunzione di alcol), dall'isoniazide (antitubercolare) e dai contracettivi orali.L' assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina (teofillina)sono in grado di antagonizzare gli effeti clinici delle benzodiazepine.