Che cos'è la Sindrome di Williams? La Sindrome di Williams (WS) consiste in un disordine neurocomportamentale congenito. Non è ereditaria, non è causata da fattori medici, ambientali o psicosociali ma piuttosto rappresenta "un caso". E' abbastanza rara, presentandosi una volta ogni 20.000 nascite. La WS interessa diverse aree dello sviluppo tra cui quella cognitiva, comportamentale e motoria. La maggior parte dei neonati WS manifestano coliti nel corso dei primi mesi di vita e forti difficoltà nel dormire. In alcuni casi (normalmente nel corso del primo anno e solitamente all'improvviso) tali disturbi spariscono e i bambini cominciano a dormire meglio e a diventare "bambini felici". La causa di tali disturbi non è ancora perfettamente conosciuta e potrebbe essere dovuta a una specie di mal di stomaco. Questo periodo è, ovviamente, particolarmente stressante per la famiglia. Riguardo lo sviluppo motorio, i bambini WS normalmente cominciano a camminare in ritardo. Ciò è spesso dovuto ad una combinazione di fattori quali il coordinamento, l'equilibrio e la forza. Per gli stessi motivi i bambini tendono ad avere anche difficoltà nella motricità fine fin dai primi mesi di vita. Da un punto di vista cognitivo esiste una forte diversificazione tra individui. Alcuni bambini mostrano livelli di intelligenza medi o leggermente al disotto della media associativa difficoltà di apprendimento. Molti bambini sono al limite dei ritardo lieve e alcuni sono ad un livello di ritardo 1,1 1,1 io. In particolare, la maggior parte dei bambini mostrano una differenziazione significativa nello sviluppo delle capacità relativamente alle diverse sfere di apprendimento I bambini WS sono normalmente socievoli e comunicativi fin dall'infanzia pur non utilizzando il linguaggio; essi si esprimono attraverso il viso e gli occhi e, eventualmente, con i gesti. Cominciano a parlare più tardi di quanto ci si aspetti e, nonostante l'estrema variabilità dei casi, solo dopo i 18 mesi cominciano a parlare usando parole singole. Possono mostrare facilità nell'apprendere canzoni, manifestando una buona memoria uditiva e senso musicale. Molti bambini WS cominciano a formare frasi a circa 3 anni, il linguaggio migliora e continua ad evolversi a partire dai 4 o 5 anni. La Genetica Caratteristiche Nella maggior parte dei casi, il paziente è l'unica persona affetta della famiglia (la patologia è sporadica). In circostanze eccezionali, la sindrome viene trasmessa da un genitore affetto. Questo rilievo ha suggerito, alcuni anni or sono, prima dell'identificazione del difetto molecolare, che la SW fosse ereditata come un carattere autosomico (cioè non legato ai cromosomi sessuali) dominante (la mutazione viene ereditata in media dalla metà dei figli, indipendentemente dal loro sesso). La malattia è dovuta alla mancanza o DELEZIONE di un segmento del cromosoma 7. Nei casi non familiari (la maggior parte dei casi sono sporadici) la mutazione può originare sia nel gamete femminile che maschile. La delezione origina da un errato appaiamento tra sequenze ripetute che fiancheggiano il segmento comunemente deleto. La regione comunemente deleta è di circa 1,5 megabasi (1,5 milioni di basi). Circa l'1% dei pazienti presenta una delezione atipica inferiore a 1,5 megabasi (Figura successiva) Come già ricordato, la maggior parte dei soggetti con SW origina dalla delezione di un ampio segmento di DNA, localizzato nella parte prossimale del braccio lungo del cromosoma 7, mentre in circa il 5% dei casi il segmento critico non è deleto, ma è invertito sul cromosoma, producendo un analogo effetto a livello funzionale. Entrambe le mutazioni (delezione/inversione) sono favorite dalla presenza di sequenze identiche di DNA che fiancheggiano la regione comunemente deleta, a seguito di un alterato appaiamento (Figura successiva). Solo 1% delle persone con SW presenta una delezione atipica, ridotta nelle dimensioni e occasionalmente associata a quadri clinici attenuati. La relativa complessità di queste mutazioni implica che, quando non sono presenti nei genitori, la probabilità di ricorrenza della sindrome nelle successive gravidanze è trascurabile (il rischio corrisponde di fatto alla frequenza della SW nella popolazione dei neonati). Correlazioni Genotipo-Fonotipo L'elevato numero di geni deleto nella SW e la mancanza di conoscenze dettagliate sulla loro funzione non consente, al momento, di stabilire con certezza lo specifico contributo alle caratteristiche cliniche della sindrome. L'unica eccezione è rappresentata dal gene ELN, alla cui delezione (emizigosi) sono riconducibili le anomalie del tessuto connettivo correlate ai dimorfismi facciali, alle cardiopatie ai disturbi cardiovascolari, alla tonalità "roca" della voce, alle ernie, ai diverticoli intestinali e vescicali. Il caratteristico profilo neuro-comportamentale non correla con la delezione del gene ELN, che non si esprime nel cervello, ed è riconducibile alla delezione di altri geni. Tuttavia, le ipotesi fino ad oggi formulate, basate sull'analisi funzionale di alcuni geni che mappano nella regione deleta, hanno prodotto risultati contrastanti, che potranno forse essere chiariti dallo studio delle correlazioni tra il quadro clinico e le caratteristiche molecolari (correlazioni fenotipo-genotipo), nei soggetti con delezioni atipiche.